После 281 года до нашей эры Селевк был единственным оставшимся в живых из полководцев Александра Македонского. Превосходя умом и талантом эпигонов, он достиг высшего предела могущества, особенно когда под его властью соединились два сильных царства – его собственное и Лизимаха. Сирию и Малую Азию до Геллеспонта он отдал своему сыну Антиоху, и хотел уже распределить остальные свои владения, но смерть помешала ему выполнить задуманное. Он пал от руки Птолемея Керавна, коварно убившего его близ Лизимахии в 281 году. Селевк был выдающимся администратором и просвещенным правителем. Он основал до 75 городов, в числе которых насчитывалось 16 Антиохий (по имени его отца), девять Селевкий, три Апамеи, одна Стратоникея, пять Лаодикей; другие города были названы по имени Александра, македонских или греческих городов, или в память побед Селевка. Столицей царства была Антиохия, расположенная в плодородной местности, недалеко от моря, на реке Оронте. Созданная империя селевкидов, для удобства управления и предупреждения мятежей, была разделена на 72 небольших сатрапии, из которых самой значительной была так называемая Селевкида, в которую входили юго-восточная часть Киликии, южная часть Коммагены и Верхняя Сирия, с 4 большими городами: Антиохией, Селевкией, Апамеей и Лаодикеей. По этим четырем городам Селевкида называлась также Тетраполем (Страбон).
Из других городов обширной монархии наиболее значительны были Ороп (между Оронтом и Евфратом), Зевгма (на Евфрате), Бамбика-Гиераполь (в югу от Зевгмы), Амфиполь, Бероеа (между Аманским хребтом и Евфратом), Эдесса (между Тигром и Евфратом), Селевкия на Тигре, Эвроп в Мидии, Каллиопа и Гекатомпил в Парфии. Большинство основанных Селевком городов лежало между Средиземным морем и Индией, Оронтом и Вавилоном. Эти города пользовались самоуправлением, подобно греческим πόλεις, но были области, в которых население (преимуществено не греческое) платило дань племенным князьям. Торговля была одним из факторов, способствовавших экономическому росту страны. Селевкия на Тигре была главным торговым центром на пути, соединяющем Средиземное море с Индией. Западная часть Малой Азии также принадлежала Селевкидам, за исключением Вифинии, Пергама и некоторых других областей и городов. К числу главных городов этой части монархии принадлежали Лампсак и Смирна. Селевкиды были продолжателями Александра Великого в деле эллинизации Азии. С течением времени противодействие греческих элементов населения азиатскому режиму привело к тому, что сирийская монархия распалась на ряд городских общин и утратила свое могущество. Селевку I наследовал сын его Антиох I (281–261 годы), после которого правил его сын Антиох II Бог (261–246 годы). Антиох I в 280 году был разбит вифинцами, но сам победил галлов, за что получил прозвание Спасителя (Сотера). Позднее он вел неудачную войну с Евменом Пергамским и Птолемеем (первая Сирийская война).
Антиох II, развратник и кутила, известен в истории Селевкидов войной с фракийцами и Египтом (вторая Сирийская война), а также тем, что он освободил Милетян от тирана Тимарха. При Антиохах I и II царство Селевкидов уменьшилось в объеме, вследствие отпадения Парфян (в 256 году) и Бактрийцев. При Селевке II Каллинике Бородатом (246–226 годы) возникла третья Сирийская война, которая была неудачна для Сирии. Потерпев поражение, Селевк II вступил в союз с братом своим Антиохом Гиераксом, вследствие чего Птолемей Евергет заключил на 10 лет мир с Селевком Вскоре, однако, Антиох Гиеракс начал войну с Селевком II, который, как передают, пал в битве; по другому свидетельству, он погиб в сражении с Митридатом при Анкире. Прозвание Каллиник он получил за победу над парфянским царем Арсаком, хотя позднее последний, заключив союз с Диодохом II Бактрийским, разбил Селевка и заставил его отступить в Сирию. Правление Селевка II было несчастливо в сфере как внутренних отношений, так и внешней политики. Почти вся Малая Азия и южные земли территории Селевкидов уже не принадлежали могущественной некогда династии: Селевк II оставался господином лишь северной части внутренней Сирии (до Персеполя и Экбатан), равнин Киликии и Приморской Лаодикеи.
После Селевка II правил царь Селевк III Керавн, или Сотер (226–222 годы). С помощью одного из своих родственников, Ахея, он отвоевал у пергамского царя значительную часть Малой Азии, но вскоре был убит. При Антиохе III Великом (222–187 годы) монархия Селевкидов сначала вернула свое прежнее политическое значение и могущество. Антиох отнял Палестину и Финикию у Птолемеев, покорил парфян, бактрийцев и индийцев и заявил притязания на все земли к западу от Тавра и по берегам Геллеспонта. Однако, вмешательство римлян положило предел притязаниям Антиоха, который в битве при Магнезии в 190 году был разбит наголову и навсегда погубил могущество Селевкидов, царство которых с тех пор было ограничено Тавром. При преемниках Антиоха сирийская монархия уже не могла подняться до прежней степени могущества и медленно шла к полному упадку и распадению. Последующими представителями династии были: Селевк IV Филопатор (187–175 годы), узурпатор Гелиодор (174 год), Антиох IV Епифан (175–164 годы), Антиох V Евпатор (164–162 годы), Димитрий I Сотер (162–150),. Александр Балас (152–145). Димитрий II Никатор (145–139; 130–125), Антиох VI Дионис Епифан (145–142 годы), Трифон, или Диодот (142–138 годы), Антиох VII Сидет (138–129 годы), Александр Зебинас (128–123 годы), Селевк V (126–125 годы), Антиох VIII Грип (125–96 годы), Антиох IX Кизикский (116–95 годы), Селевк VI Епифан (96–95 годы), Филипп (92–83 годы), Антиох Х Филадельф (92 год), Димитрий III Филопатор (95–88), Антиох XI Дионис (89–84), Антиох XII Благочестивый (94–83), Тигран (80–69), Антиох XIII Азиатский (68–64 годы).
С 162 до 125 год сирийский престол непрерывно переходил из рук в руки, пока Сирия не была разделена на две части, управлявшиеся особыми царями: северную Сирию, с Киликией, и Финикию, с Койлесирией. По смерти Антиоха XIII, убитого эмесским князем, Помпей, осенью 64 года, вступил в Сирию и завоевал ее, обратив ее в римскую провинцию. В культурном отношении Сирия занимала важное место в ряду эллинистических монархий и в некоторых отношениях имела преимущество перед Птолемеевой монархией. Так, правители Сирии были гораздо деятельнее Лагидов; население не представляло собой нестройной толпы, но было организовано в общины, причем греко-македонский элемент господствовал в материальном и культурном отношении над восточным. Наряду с греческими независимыми городами существовали восточные общины, жившие самостоятельной жизнью (например, евреи). Антиохия была третьим после Рима и Александрии центром цивилизации и просвещения. В ней было много богатых храмов, портиков, бань, театров, произведений искусства; Библиотека в Антиохии была учреждена лишь при Антиохе XIII.
Другим центром сирийского царства была Селевкия на Тигре. Сирийцы отличались живым умом, склонностью к удовольствиям и нравственной распущенностью; типичный образец сирийского характера представляет собой Антиох IV Епифан (175–164 годы). Кроме собственно этих городов Селевкидов, греческая культура была распространена в Киликии и Финикии; греческие города, находившиеся в этих областях, считались "священными и неприкосновенными". В чем заключалась юридическая основа этой неприкосновенности, точно определить трудно; известно лишь, что большинство значительных городов, оставшихся верными последним Селевкидам, допускали самодержавную власть только с большими ограничениями.